Lymfomy: léčba

Jaké existují možnosti léčby?

Volba léčby závisí na typu lymfomu, stadiu onemocnění a jeho dosavadním průběhu, ale také na individuálních faktorech, jako je věk, případná souběžná onemocnění a celkový zdravotní stav pacienta [1]. Lékaři se snaží zohlednit i přání pacienta.

Obecně lze shrnout:

• Hodgkinovy lymfomy a agresivní non-Hodgkinovy lymfomy mají tendenci rychle růst a šířit se po celém těle. Léčba proto musí být zahájena co nejdříve po stanovení diagnózy.
• Indolentní non-Hodgkinovy lymfomy (například CLL/SLL) není vždy nutné léčit okamžitě. Za určitých okolností je možné vyčkat a sledovat průběh onemocnění při pravidelných kontrolách; tomuto přístupu se říká aktivní sledování.
• Agresivní lymfom ještě automaticky neznamená, že neexistuje žádná šance na vyléčení. Rychle rostoucí nádory někdy reagují na léčbu velmi dobře a mohou (v závislosti na stadiu onemocnění) zcela ustoupit.
• Indolentní lymfomy rostou velmi pomalu a progresi onemocnění lze vhodnou léčbou zastavit. Úplné vyléčení však není vždy možné.
• Obvykle se kombinuje několik léčebných metod, aby se maximalizovala šance na vyléčení.

Chemoterapie

Chemoterapie je součástí standardní léčby u většiny forem lymfomů. Při chemoterapii se obvykle kombinují různá cytostatika, což jsou léky, které brání dělení zejména nádorových buněk, a mohou tak zastavit šíření nemoci. Chemoterapie se podává buď ve formě tablet nebo jako infuze do žíly. Obvykle je potřeba podstoupit několik cyklů chemoterapie.

Cytostatika bohužel necílí pouze na nádorové buňky, ale mohou poškodit i zdravé buňky v těle. To vede k různým vedlejším účinkům.

Při léčbě lymfomů se chemoterapie stále častěji kombinuje s léčbou protilátkami (ta je detailněji popsána níže).

Cílená léčba

Mezi cílené léky se řadí mnoho různých účinných látek. Všechny mají společné to, že se zaměřují na specifické struktury nádorových buněk, a tím proti nim bojují. Některé cílené léky zasahují do metabolismu buněk, jiné blokují specifické růstové signály; existují tedy různé mechanismy účinku. Cílená léčba však není vhodná pro každého pacienta: vždy závisí na vlastnostech lymfomových buněk, zda tento typ léčby vůbec připadá v úvahu. Vlastnosti lymfomových buněk se zjišťují pomocí moderních diagnostických postupů (viz článek Lymfomy: příznaky a diagnóza); teprve na základě jejich výsledků mohou lékaři zvolit pro daného pacienta nejvhodnější léčbu.

Cílená léčba obvykle doplňuje chemoterapii nebo radioterapii; v některých případech je může i nahradit. Cílené léky se neustále vyvíjejí a zdokonalují. Podávány jsou především v rámci klinických studií, ačkoli některé z nich již byly povoleny a osvědčily se v praxi.

Léčba protilátkami

Léčba protilátkami je jedna z novějších forem imunoterapie. Pacientovi jsou podávány protilátky, které rozpoznávají specifické povrchové struktury (antigeny) nádorových buněk, vážou se na ně a vyvolávají cílenou imunitní reakci. Léčbu protilátkami lze uplatnit pouze v případě, že lymfomové buňky mají na svém povrchu odpovídající antigen. Příkladem takové protilátky je rituximab: tato monoklonální protilátka je namířena proti antigenu CD20, který je přítomen na mnoha nádorových buňkách. Rituximab se používá k léčbě různých typů zhoubných nádorů a osvědčil se také při léčbě některých non-Hodgkinových lymfomů. Léčba protilátkami (obecně, nejen rituximabem) je i nadále testována v klinických studiích.

Léčbu protilátkami lze provádět také v kombinaci s radioaktivními látkami. V rámci tzv. radioimunoterapie je podávaná protilátka spojena s radioaktivní látkou: jakmile se monoklonální protilátka připojí na příslušný B-lymfocyt s antigenem CD20, zničí radioaktivní látka nejen tento lymfocyt, ale i všechny lymfomové buňky v blízkém okolí, tedy v dosahu radioaktivního záření [2].

Léčba využívající checkpoint inhibitory

Léčba využívající tzv. inhibitory kontrolních bodů imunitní reakce – nebo jen zkráceně checkpoint inhibitory – funguje následujícím způsobem. V imunitním systému existují nejen aktivační signální dráhy (které se podílejí na spuštění imunitní odpovědi), ale také inhibiční signální dráhy; jinými slovy, imunitní systém je v určitých bodech „zabržděn“. V důsledku toho se nemůže odehrát příslušná imunitní reakce. Ve zdravém těle to slouží například k prevenci autoimunitních reakcí. Rozpoznávací struktury, díky kterým se buňky imunitního systému aktivují nebo deaktivují, jsou označovány jako kontrolní body imunitní reakce.

Některé zhoubné nádory tyto kontrolní body využívají: tvorbou speciálních proteinů zjednodušeně řečeno „vypínají“ určité signální dráhy. Imunitní systém pak nerozpozná nádorové buňky jako „nemocné“ a není schopen s nimi bojovat. Tímto způsobem mohou nádorové buňky imunitnímu systému uniknout.

Zde přicházejí na řadu checkpoint inhibitory. Tyto nové léky mohou některé kontrolní body (například CTLA-4, PD-1 či PD-L1) zablokovat – a tím znovu aktivovat signální dráhy, které nádorové buňky „vypnuly“. Zablokováním příslušné signální dráhy pomocí checkpoint inhibitoru se imunitní systém „probudí“, rozpozná nádorové buňky jako cizí a zaútočí na ně.

Checkpoint inhibitory se používají u pacientů s pokročilým stadiem onemocnění nebo v případě recidivy (návratu) onemocnění – ovšem za předpokladu, že na povrchu nádorových buněk se nachází odpovídající antigen. Příklady účinných látek z této skupiny jsou nivolumab, pembrolizumab, ipilimumab a atezolizumab (obr. 1). Některé z nich se zatím používají pouze v klinických studiích, ale pro určité skupiny pacientů již tyto přípravky byly schváleny.

Obrázek 1: Konkrétní příklady checkpoint inhibitorů (názvy na levém i pravém okraji obrázku) a jejich vazebných míst (uvnitř orámovaných částí obrázku). (Zdroj: Checkpoint-Inhibitoren, Fabienne Reh, DocCheck, by BioRender.com (2024); převzato z https://app.biorender.com/biorender-templates; licencováno pod CC BY-NC-SA 3.0.)

CAR-T buněčná terapie

Další novou léčebnou možností je CAR-T buněčná terapie. V tomto případě nejsou pacientovi podávány synteticky připravené léky; místo toho jsou mu odebrány jeho vlastní T-lymfocyty, které jsou v laboratoři geneticky pozměněny a poté do jeho krevního oběhu navráceny formou infuze (obr. 2). Provedená genetická úprava způsobí, že T-lymfocyty začnou produkovat protein označovaný jako chimérický antigenní receptor (CAR), který jim pomůže rozpoznat nádorové buňky a přesně se na ně zaměřit. Geneticky pozměněné lymfocyty se v pacientově těle dále množí a vytvářejí tak dlouhotrvající ochranu proti nádorovým buňkám.

Obrázek 2: CAR-T buněčná terapie – schematický nákres. (Zdroj: CAR-T-Zell-Therapie, Carolin Hattendorf, DocCheck, by BioRender.com (2024); převzato z https://app.biorender.com/biorender-templates; licencováno pod CC BY-NC-SA 3.0.)

CAR T-buněčnou terapii lze použít například u difuzního velkobuněčného B-lymfomu (DLBCL), ale také u akutní lymfoblastické leukemie (ALL; ta se často vyskytuje u dětí). Veřejný rakouský portál o zdraví uvádí, že u některých skupin pacientů bylo v klinických studiích při této formě léčby dosaženo dvojnásobného celkového přežití [3]. V Evropě bylo již schváleno několik přípravků, konkrétně tisagenlekleucel, axikabtagen ciloleucel a brexukabtagen autoleucel; další se intenzivně zkoumají [4, 5].

Malé molekuly

Účinné látky ze skupiny malých molekul mají tu vlastnost, že mohou pronikat do nitra buňky a působit tam. Řadí se mezi ně například tyrosinkinázové inhibitory (TKI) [6]. Tyto léky blokují tyrosinkinázu – tedy enzym, který přenáší růstové signály uvnitř nádorových buněk. Pokud jsou tento enzym zablokován, nádorová buňka nemůže dále růst. Příkladem takové účinné látky je imatinib, který je již řadu let součástí standardní léčby chronické myeloidní leukemie (viz článek Chronické leukemie: léčba).

Malé molekuly jakožto léky, které zasahují do signálních drah uvnitř buněk, se používají i u některých forem lymfomů. Konkrétními příklady jsou ibrutinib či venetoklax. Tyto léky čím dál častěji doplňují nebo zcela nahrazují chemoterapii. Výhodou je, že se užívají ve formě tablet: léčba proto může v mnoha případech probíhat ambulantně nebo formou stacionáře.

Imunoterapie s využitím cytokinů

Cytokiny jsou tělu vlastní signální molekuly, které pomáhají imunitnímu systému v boji proti patologickým (chorobným) buňkám. Mezi cytokiny se řadí mj. různé interleukiny a interferony. Tyto látky aktivují různé buňky imunitního systému a mohou také potlačovat růst nádorových buněk [7].

Cytokiny se nedají použít u všech forem lymfomů ani u všech pacientů, navíc je při jejich nasazení potřeba počítat s poměrně vysokou pravděpodobností výskytu vedlejších účinků. V léčbě lymfomů proto již cytokiny nehrají tak významnou roli.

Radioterapie

U některých forem lymfomu se používá i radioterapie. Vysokoenergetické ionizující záření by v ideálním případě mělo zničit nádorové buňky a zabránit progresi onemocnění. Při radioterapii jsou ozařovány pouze ty oblasti těla, ve kterých se lymfomové buňky vyskytují; které oblasti přesně to jsou, lékaři určí během diagnostického procesu (viz článek Lymfomy: příznaky a diagnóza). Samotná radioterapie je bezbolestná a trvá pouze několik minut; léčba se provádí opakovaně po dobu několika týdnů.

Transplantace hematopoetických kmenových buněk

Další možností léčby je transplantace hematopoetických kmenových buněk. Ta spočívá v tom, že pacient dostane zdravé hematopoetické kmenové buňky, s jejichž pomocí si tělo může obnovit normální krvetvorbu. V ideálním případě lze dosáhnout trvalého vyléčení. Kmenové buňky mohou pocházet buď od dárce (alogenní transplantace), nebo od samotného pacienta, kterému byly hematopoetické kmenové buňky odebrány ještě před zahájením léčby (autologní transplantace).

Transplantace hematopoetických kmenových buněk je velmi intenzivní léčba, která zahrnuje vysoké dávky chemoterapie a je spojena s různými riziky [8]. Není součástí standardní léčby lymfomu a provádí se v rámci klinických studií. Zvažuje se pouze u pokročilých stadií nebo recidiv onemocnění. Zdaleka ne všichni pacienti jsou pro tuto léčbu vhodní: rozhodující roli hraje věk a celkový zdravotní stav.

Jaké pozdní následky se mohou objevit po léčbě lymfomu?

Po léčbě lymfomu se mohou objevit různé pozdní následky; jejich typ i závažnost závisí na intenzitě léčby, použitých léčivých přípravcích a na tom, které oblasti těla jsou onemocněním převážně postiženy. Pokud například v rámci radioterapie byly ozařovány orgány v oblasti pánve, následkem může být neplodnost. Problémy s plodností může mít i pacient(ka), který/á podstoupil(a) chemoterapii. Pokud tedy pacient(ka) plánuje mít děti, lékař mu/jí ještě před zahájením léčby nabídne dostupné možnosti: to nejčastěji spočívá ve zmrazení (odborně kryokonzervaci) spermií, resp. vajíček.

Mezi další možné dlouhodobé následky patří poruchy smyslového vnímání v prstech na rukou i nohou v důsledku poškození nervů (polyneuropatie), narušená funkce štítné žlázy, zadržování tekutin v tkáni (edém) a v některých případech i zvýšené riziko pozdějšího vzniku nádorového onemocnění. V některých případech je zvýšené i riziko vzniku kardiovaskulárního onemocnění. O vedlejších účincích léčby i o jejích možných dlouhodobých následcích informuje každého pacienta individuálně jeho ošetřující lékař.

Co znamenají pojmy indikační komise a klinická studie?

Lymfomy nemají jednotný klinický obraz: průběh a závažnost onemocnění u konkrétního pacienta vždy ovlivňuje celá řada faktorů. Neexistují proto univerzální léčebné strategie pro všechny pacienty: právě naopak, nejvhodnější léčba pro každého jednotlivého pacienta se určuje individuálně. Z tohoto důvodu se v rámci plánování péče a léčby lymfomů pravidelně konají tzv. indikační komise. Jsou to odborné diskuse, při nichž lékaři z různých oborů společně určují nejlepší individuální léčebnou strategii pro každého pacienta, a to na základě nejnovějších vědeckých poznatků.

Některým pacientům může být nabídnuta možnost zúčastnit se klinické studie. To však neznamená, že se jedná o experimentální léčbu: v klinické studii se pacient může dostat k nejnovějším léčebným postupům a lékům. Všichni účastníci klinické studie jsou velmi intenzivně a pečlivě sledováni a monitorováni. Mnozí pacienti s lymfomem proto mohou mít z účasti v klinické studii významný prospěch.

Na koho se mohu obrátit?

První příznaky lymfomu jsou poměrně nespecifické a často se stává, že pacient se je zpočátku neúspěšně snaží „vyléčit“ buď sám, nebo s pomocí praktického lékaře. Pokud však vznikne podezření na lymfom, mělo by následovat podrobné vyšetření krve, případně i další vyšetření popsaná v článku Lymfomy: příznaky a diagnóza. Léčba lymfomu pak probíhá ve specializovaném hematoonkologickém centru.

Související odkazy

1. Česká onkologická společnost ČLS JEP: Maligní lymfomy – principy léčby a její výsledky (odkaz vede na web linkos.cz)
2. Kooperativní lymfomová skupina: Co je dobré vědět o maligním lymfomu – příručka pro pacienty (odkaz vede na PDF soubor na webu lymphoma.cz; 1,3 MB)
3. Öffentliches Gesundheitsportal Österreichs (Veřejný rakouský portál o zdraví): Lymphome: Therapie [Lymfomy: léčba] (odkaz vede na web gesundheit.gv.at; jeho obsah je dostupný pouze v němčině)
4. Jana Mihályová, Tomáš Jelínek, Michal Kaščák, Kateřina Benková, Juraj Ďuraš, Ivo Demel, Zdeněk Kořístek, Roman Hájek: Praktické aspekty terapie CAR-T lymfocyty. Klinická onkologie 2022, 35(1):44–54. (odkaz vede na web linkos.cz)
5. František Folber, Marcela Cermanová, Jan M. Horáček, Tomáš Kupsa: Léčba pacientů přípravkem buněčné terapie axikabtagen ciloleucel. Klinická farmakologie a farmacie 2021, 35(3): 56–60. (odkaz vede na PDF soubor na webu klinickafarmakologie.cz, 967 kB)
6. Stanislav Rádl, Ondřej Dammer, Luděk Ridvan: Budou léčivy budoucnosti malé molekuly nebo biologická léčiva? Chemické listy 2022, 116(8): 471–480. (odkaz vede na web chemicke-listy.cz)
7. Česká onkologická společnost ČLS JEP: Imunoterapie (odkaz vede na web linkos.cz)
8. Česká hematologická společnost ČLS JEP: Autologní a alogenní transplantace krvetvorných buněk a přehled jejich indikací v České republice v roce 2023 (odkaz vede na PDF soubor na webu hematology.cz; 226 kB)