Chronické leukemie: léčba

Průběh onemocnění i jeho prognóza závisí jednak na konkrétním podtypu chronické leukemie, jednak na věku a celkovém zdravotním stavu pacienta.

Chronická lymfocytární leukemie (CLL) obvykle zpočátku nevyvolává u pacienta žádné příznaky, často se na ni přijde jen náhodou (třeba při vyšetření krve, ať už je prováděno z jakéhokoli důvodu). V takovém případě je možné vyčkávat, jak se onemocnění bude vyvíjet [1]. Léčba se zahajuje až tehdy, když se zhorší výsledky vyšetření krve nebo se objeví příznaky.

Naopak léčba chronické myeloidní leukemie (CML) se obvykle zahajuje ihned po stanovení diagnózy. Platí totiž, že čím dříve je léčba CML zahájena, tím větší je šance na co nejmírnější průběh onemocnění. Obecně lze říci, že chronickou myeloidní leukemii lze dnes poměrně dobře léčit. K dispozici jsou moderní léky, které výrazně prodlužují očekávanou délku života pacientů s CML.

Jak se léčí chronická myeloidní leukemie (CML)?

Léčba chronické myeloidní leukemie (CML) závisí na tom, v jaké fázi onemocnění se pacient v době diagnózy nachází. Obecné informace o chronické, akcelerované a blastické fázi CML najdete v článku Leukemie: formy a příznaky.

Chronická fáze CML

CML je obvykle diagnostikována v chronické fázi. V těchto případech se při léčbě vychází z molekulárně genetických charakteristik leukemických buněk. U pacientů s CML se často vyskytuje určitá genetická změna, kterou odborníci označují jako filadelfský chromozom. Tento změněný chromozom obsahuje tzv. fúzní gen BCR-ABL1, který vede k tvorbě fúzního proteinu BCR-ABL1 (ze skupiny proteinkináz). Fúzní gen BCR-ABL1 ani výsledný protein se u zdravých lidí nevyskytují. Pokud však jsou přítomny, pak stimulují leukocyty k nepřetržitému a nekontrolovatelnému dělení, což je v současné době považováno za mechanismus, kterým se rozvíjí CML. Moderní léčba CML na tento problém cílí: k dispozici jsou perorální (polykatelné) léky ze skupiny tyrosinkinázových inhibitorů, které se specificky vážou na fúzní protein BCR-ABL1, a tím mohou zastavit rozvoj onemocnění.

Tyrosinkinázové inhibitory (TKI) se řadí mezi tzv. cílené protinádorové léky a k léčbě CML již bylo schváleno několik různých léčivých přípravků. TKI dnes představují standardní léčbu CML. Úspěšnost léčby pomocí TKI je přitom velmi vysoká: například Veřejný rakouský portál o zdraví uvádí, že vrátit krevní obraz k normálnímu stavu (tzn. dosáhnout kompletní remise) se daří až v 95 % případů [2].

Tyrosinkinázové inhibitory jsou ve srovnání s imunoterapií a chemoterapií (které byly dříve standardní léčbou CML) poměrně dobře snášeny a pacienti mohou vést do značné míry normální život. Při léčbě založené na TKI však úplné vyléčení obvykle není možné. Léky je třeba užívat trvale, jinak se onemocnění může vrátit.

Akcelerovaná fáze CML

Pokud se celkový stav pacienta nebo výsledky vyšetření krve zhoršují, je to známka toho, že nemoc přechází do akcelerované fáze. V takovém případě je pacientům zpočátku podáván jiný přípravek ze skupiny tyrosinkinázových inhibitorů (TKI), což může vést k opětovnému potlačení leukemických buněk a zlepšení příznaků. Cílem léčby je návrat onemocnění do chronické fáze.

Pokud již TKI k léčbě nestačí nebo přestávají být účinné, může být jednou z možností transplantace hematopoetických kmenových buněk. Ta spočívá v tom, že pacient dostane od vhodného dárce zdravé hematopoetické kmenové buňky, s jejichž pomocí si tělo může obnovit normální krvetvorbu. V ideálním případě lze dokonce dosáhnout trvalého vyléčení. Transplantace hematopoetických kmenových buněk je však velmi intenzivní léčba, která je spojena s různými riziky. Není proto vhodná pro všechny pacienty, přičemž důležitou roli hraje zejména věk a celkový zdravotní stav.

Pokud transplantace kmenových buněk nepřipadá v úvahu, lze použít některé další léky ze skupiny TKI, chemoterapii nebo imunoterapii (založenou na tzv. interferonu alfa) [3], případně kombinaci těchto přístupů. Imunoterapie má v tomto případě stimulovat pacientův vlastní imunitní systém, aby se zaměřil na abnormální proteiny. Cytostatika i interferon alfa však mají poměrně nepříjemné vedlejší účinky. V současné době jsou proto v klinických studiích zkoumány modernější interferony (tzv. pegylované interferony), které stačí podávat méně často a zdá se, že jsou lépe snášeny.

Blastická fáze CML

Pokud se onemocnění akutně zhorší a počet leukemických buněk v krvi a kostní dřeni během krátké doby prudce vzroste, označuje se to jako blastická fáze nebo blastická krize (viz Poznámka níže). V této fázi se onemocnění podobá akutní myeloidní leukemii a podle toho se také léčí: co možná nejdříve je zahájena intenzivní chemoterapie a pacient je hospitalizován.

Jakmile se stav pacienta zlepší, lékaři v dalším kroku zvažují, zda je možné provést transplantaci hematopoetických kmenových buněk.

Jak se hodnotí úspěšnost léčby?

K hodnocení úspěšnosti léčby se pravidelně provádí vyšetření krve a kostní dřeně. Lékaři pak vyhodnotí tzv. odpověď, někdy se používá i výraz remise [4]. V souvislosti s chronickou myeloidní leukemií se používají pojmy hematologická odpověď, cytogenetická odpověď a molekulární odpověď, které jsou stručně vysvětleny v následujících odstavcích.

Hematologická odpověď

Pokud v krvi nelze běžnými vyšetřovacími metodami zjistit žádné další leukemické buňky, hovoří se o kompletní hematologické odpovědi. Krevní obraz se vrací k normálu, pacient je v podstatě bez příznaků. Pokud jsou leukemické buňky stále detekovatelné, ale je jich výrazně méně, hovoříme o částečné hematologické odpovědi. Hematologická odpověď však ještě neznamená, že tělo se dokázalo zbavit všech leukemických buněk. Stále existuje riziko, že některé leukemické buňky v těle zůstaly; ty se mohou časem rozmnožit a vést k recidivě onemocnění. Takové jednotlivé buňky lze odhalit pouze pomocí speciálních molekulárně biologických metod (např. PCR). Samotné vyšetření krve proto k posouzení úspěšnosti léčby nestačí.

Cílem léčby je dosáhnout po třech měsících kompletní hematologické odpovědi.

Cytogenetická odpověď

Kromě vzorku krve (k hodnocení hematologické odpovědi, viz výše) je pacientovi odebrán i vzorek kostní dřeně, který je ve specializované laboratoři podroben cytogenetickému vyšetření. Pokud se pomocí specializovaných vyšetřovacích metod nepodaří zjistit žádný filadelfský chromozom, lékaři hovoří o kompletní cytogenetické odpovědi. Pokud je filadelfský chromozom detekovatelný v méně než 35 % všech vyšetřených leukocytů, jedná se o částečnou cytogenetickou odpověď.

V ideálním případě by částečné cytogenetické odpovědi mělo být dosaženo tři měsíce po zahájení léčby a kompletní cytogenetické odpovědi šest měsíců po zahájení léčby.

Molekulární odpověď

Kromě výše uvedeného lze v dnešní době stanovit i tzv. molekulární odpověď [5]. Toto vyšetření spočívá v tom, že pomocí vysoce citlivých metod se v krvi stanoví tzv. hladina transkriptu BCR-ABL1, tedy mRNA potřebné pro biosyntézu fúzního proteinu BCR-ABL1 [6]. Za optimální odpověď na léčbu lékaři považují, když:

• po třech měsících léčby klesne hladina transkriptu BCR-ABL1 pod 10 %; to je označováno jako časná molekulární odpověď neboli EMR (zkratka pochází z anglického názvu early molecular response),
• po dvanácti měsících léčby klesne hladina transkriptu BCR-ABL1 pod 0,1 %; to je označováno jako velká molekulární odpověď neboli MMR (zkratka pochází z anglického názvu major molecular response),
• v dalším průběhu léčby klesne hladina transkriptu BCR-ABL1 pod 0,01 %; to je označováno jako hluboká molekulární odpověď neboli DMR (zkratka pochází z anglického názvu deep molecular response).

Pravidelné stanovení molekulární odpovědi je zásadní nejen pro posouzení vývoje CML a pravděpodobnosti recidivy onemocnění, ale i pro případnou úpravu léčby, je-li to třeba.

Jak dlouho trvá léčba chronické myeloidní leukemie (CML)?

I v případě, že léčbou tyrosinkinázovými inhibitory (TKI) se dosáhne molekulární odpovědi a transkript BCR-ABL1 již není v krvi detekovatelný, není jasné, zda lze dosáhnout trvalého vyléčení. Stále totiž existuje reziduální (zbytkové) riziko, že v těle zůstanou ojedinělé leukemické buňky, byť zrovna nejsou aktivní. V současné době je proto běžnou praxí pokračovat v medikamentózní léčbě po zbytek pacientova života.

V rámci klinických studií odborníci zkoumají, zda je možné ukončit užívání léků, aniž by došlo k recidivě onemocnění. Vysazení léků je v těchto studiích velmi pečlivě sledováno a účastníci studie podstupují detailní vyšetření, aby lékaři včas rozpoznali případný návrat onemocnění. Ošetřující lékaři mohou v jednotlivých případech poskytnout informace o tom, zda je účast v některé z těchto studií možná – a pokud ano, jaké výhody může konkrétnímu pacientovi přinést.

Jediným způsobem, který v současné době přináší možnost (nikoli jistotu!) trvalého vyléčení CML, je transplantace hematopoetických kmenových buněk. Tento zákrok má ale řadu rizik a není vhodný pro každého pacienta; proto se neprovádí, dokud je léčba pomocí TKI úspěšná.

Co znamenají pojmy indikační komise a klinická studie?

Leukemie nemají jednotný klinický obraz: průběh a závažnost onemocnění u konkrétního pacienta vždy ovlivňuje celá řada faktorů. Neexistují proto univerzální léčebné strategie pro všechny pacienty: právě naopak, nejvhodnější léčba pro každého jednotlivého pacienta se určuje individuálně. Z tohoto důvodu se v rámci plánování péče a léčby leukemie pravidelně konají tzv. indikační komise. Jsou to odborné diskuse, při nichž lékaři z různých oborů společně určují nejlepší individuální léčebnou strategii pro každého pacienta, a to na základě nejnovějších vědeckých poznatků.

Některým pacientům může být nabídnuta možnost zúčastnit se klinické studie. To však neznamená, že se jedná o experimentální léčbu: v klinické studii se pacient může dostat k nejnovějším léčebným postupům a lékům. Všichni účastníci klinické studie jsou velmi intenzivně a pečlivě sledováni a monitorováni. Mnozí pacienti s leukemií proto mohou mít z účasti v klinické studii významný prospěch.

Související odkazy

1. Česká onkologická společnost ČLS JEP: Leukemie – jak se léčí? (odkaz vede na web linkos.cz)
2. Öffentliches Gesundheitsportal Österreichs (Veřejný rakouský portál o zdraví): Chronische Leukämien: Therapie [Chronické leukemie: léčba] (odkaz vede na web gesundheit.gv.at; jeho obsah je dostupný pouze v němčině)
3. Jarmila Kissová: Interferon alfa v léčbě myeloproliferativních onemocnění. Vnitřní lékařství 2019, 65(11): 699–703. (odkaz vede na web prolekare.cz)
4. Česká onkologická společnost ČLS JEP: odpověď na protinádorovou léčbu (odkaz vede na web linkos.cz)
5. H. Klamová, H. Žižková, P. Burda, N. Čuřík, D. Srbová, K. Machová Poláková: Současné trendy v léčbě a diagnostice chronické myeloidní leukemie. Transfuze a hematologie dnes 2017, 23(Suppl. 1): 34-46. (odkaz vede na web prolekare.cz)
6. T. Horňák, J. Mayer, D. Žáčková: Je možné pomocí časné molekulární odpovědi a její kinetiky předpovědět další osud pacientů s chronickou myeloidní leukemií? Transfuze a hematologie dnes 2021, 27(4): 283–296. (odkaz vede na web prolekare.cz)